Schilddrüsenhormone und ihre Rezeptoren: Wie sie funktionieren und was sie bewirken

Unsere Gruppe untersucht die vielfältigen Wirkungen von Schilddrüsenhormonen (thyroid hormones, TH) und ihren Rezeptoren (thyroid hormone receptors, TRs) α und β mit dem Ziel, die Wirkmechanismen von TH zu verstehen und diese Erkenntnisse in therapeutische Strategien umzusetzen.

TRs fungieren als wichtige Regulatoren der Zellphysiologie. Wir untersuchen ihre klassischen nukleären Funktionen, d. h. wie ligandengebundene TRs mit DNA interagieren, Cofaktoren rekrutieren und die Genexpression modulieren, die den Zellstoffwechsel und die Zellidentität prägen. Parallel dazu untersuchen wir nicht-kanonische, extranukleäre Signalwege, in denen TRs schnelle zytosolische Signalwege aktivieren. Durch die Integration molekularer, genomischer und biochemischer Ansätze versuchen wir zu bestimmen, wie sowohl nukleäre als auch nicht-kanonische Wirkungsweisen zur normalen Physiologie und zum Verlauf von Krankheiten beitragen.

Ein wichtiger Forschungsbereich konzentriert sich auf G-Quadruplex (G4)-Strukturen innerhalb des THRA-Gens. Diese nicht-kanonischen Nukleinsäurekonformationen spielen eine relevante Rolle bei der Transkriptions- und Translationsregulation. Wir untersuchen, wie G-Quadruplexe das alternative Spleißen von TRα1 und TRα2 beeinflussen, die TRα-Proteinexpression regulieren und möglicherweise als neue Kontrollpunkte für die TRα-Wirkung dienen. Da G-Quadruplexe sich als attraktive Ziele für kleinmolekulare Therapeutika anbieten, untersucht unsere Arbeit auch ihre Relevanz als therapeutisch relevante Elemente, durch die TRα-vermittelte Signalwege selektiv und gewebespezifisch moduliert werden können.

Ein weiterer Schwerpunkt ist daher die therapeutische Anwendung von Schilddrüsenhormonen und die gezielte Beeinflussung der Schilddrüsenhormonwirkung. Wir untersuchen, wie die Schilddrüsenhormone den Verlauf und das Ergebnis von Erkrankungen in verschiedenen Organsystemen beeinflussen, wobei wir uns insbesondere auf die Rolle der TR-Isoformen bei der Vermittlung positiver oder negativer Effekte konzentrieren. Dazu gehört auch die Untersuchung des Phänotyps der Schilddrüsenhormonresistenz α und β.

Unsere Krankheitsmodelle umfassen die hepatische Steatose, Funktionsstörungen des weißen Fettgewebes, alkoholische Lebererkrankungen, das maligne Melanom und Lungeninfektionen. Bei entzündlichen Erkrankungen untersuchen wir die T-Zell-vermittelte Immunität, insbesondere die Biologie regulatorischer T-Zellen. Mithilfe von TRα- und TRβ-knockout- und knock in-Modellen wollen wir aufklären, wie Schilddrüsenhormonwege Entzündungen und Stoffwechsel beeinflussen und wie eine gezielte Aktivierung oder Hemmung der TR-Signalübertragung den Krankheitsverlauf verbessern kann.

Zusammen bilden diese Forschungsthemen einen einheitlichen Ansatz, um die Auswirkungen von Schilddrüsenhormonen von der TR-Expression, der TR-Struktur und der Signalübertragung bis hin zu ihrer Rolle in der (Patho-)Physiologie zu verstehen. Mit der Kombination von mechanistischen Studien und translationalen Zielen suchen wir nach neuen therapeutischen Ansätzen für endokrine, metabolische, hepatische und immunologische Erkrankungen.